En 1962, como parte de la conmemoración del centenario de la batalla del 5 de mayo, se creó la Unidad Cívica 5 de Mayo. Esta zona monumental e histórica daría pie a la creación del Museo Regional de Puebla, inaugurado en 1974. Desde su origen cuenta con cuatro salas: una introductoria, donde se presentan las diversas regiones del Estado, así como su variedad climática. La sala de arqueología muestra; piezas de escultura y cerámica prehispánica, en la sala de historia se exhiben objetos tales como carruajes, vestimentas y armamento. La sala de etnografía contiene una amplia muestra de instrumentos, utensilios y herramientas utilizados por diversas comunidades campesinas en sus actividades productivas. La sala Prehispánica muestra los aspectos más relevantes del poblamiento de la región llamada poblano-tlaxcalteca.

La sala Colonial exhibe mobiliario, imágenes religiosas, pinturas de la época, y una sala más pequeña agrupa los aspectos de la Independencia, el Porfiriato y la Revolución. Una última sala se dedica a mostrar los aspectos etnográficos más representativos de la región.

En las cuatro salas del museo se exhiben objetos de arte, arqueología, historia y etnografía del estado de Puebla. En los cuatro corredores laterales se presenta una secuencia histórica del territorio, apoyada en la exposición permanente, que cuenta con objetos de gran calidad artística y significado histórico. El acervo está compuesto por colecciones arqueológicas, coloniales, de la Independencia y la Revolución. Las salas son las siguientes:
El origen de hombre americano.
Se exhiben tareas de los primero: pobladores del continente y ejemplos de sus primeros ensayos con el barro y el color para obtener cerámica anaranjada. También se exponen restos de los primeros cultivos, como semillas de amaranto, calabaza y chile, así como ejemplares del maíz más antiguo encontrados en las exploraciones en la cueva de Texcal, valle de Tehuacán.
Historia prehispánica:
Se explican los periodos Preclásico, Clásico y Posclásico en la región, con maquetas de la represa de Purrón, en Tehuacán, y la pirámide del Tepalcayo, al oriente de Totimehuacán. También se exhiben esculturas mexicas de basalto, como una de la diosa Chicomecóatl, otras que representan a una víbora de cascabel, a los dioses de la primavera y de la guerra.
Época virreinal:
Puebla es una de las ciudades con más riqueza histórica de ese periodo. En esta sala se exhiben dos grandes esculturas de perros procedentes de Tepeaca y objetos representativos de la técnica indígena del tallado en piedra aplicada en motivos europeos. Se exhibe la réplica de la primera pila bautismal, otros objetos de la vida religiosa y monárquica del siglo XVI en esta ciudad. Sobre la tradición indígena en la época virreinal se exhiben dos fragmentos genealógicos, uno de Huamantla y otro de Xochiltepec.
Etnografía poblana:
Se muestran aspectos de la cultura, religión, sistema de parentesco y organización política.
Lo más sobresaliente de su coleccióon son las piezas que ilustarn el desarrollo industrial y artesanal de la región durante el virreinato.

Cuenta con filtros a 33%.

Tanto la temperatura como la humedad varían dependiendo de cada época del año, sin embargo se tiene un promedio anual en la temperatura en las salas de 25ºC aproximadamente en todo el espacio. Y cuenta con una humedad relativa en promedio en salas del 27%.

El museo Regional de Puebla tiene espacios públicos como las salas temporales, permanentes, área de servicios educativos, vestíbulo, taquilla, sanitarios, tienda de publicaciones, reproducciones, auditorios, visitas guiadas con previa reservación, estacionamiento y biblioteca especializada del centro INAH-Puebla.

1 de mayo de 1962