La fachada decorada con azulejos de la iglesia es una de las mejores del país, se asemeja en decorado a la cercana iglesia de San Marcos. Su modalidad innovador es atribuida al arquitecto sevillano Diego de la Sierra, quien imprimió un singular carácter al barroco mexicano. Todo su parámetro consta de azulejos en fajas horizontales en zigzag, siendo la portada labrada en piedra de un barroco sobrio. con pilastras acanaladas y relieve en las enjutas; pináculos y dos ventanas al centro; la inferior es rectangular con frontón roto, y la superior con cerramiento semicircular abocinado. una balaustrada delinea el conjunto a manera de coronamiento. Las torres de Guadalupe son esbeltas, con columnas salomónicas y gran profusión de ornatos en relieve. En donde sus basamentos están revestidos de ladrillo, sobre los cuales resaltan tableros de azulejos. Constan de tres cuerpos: los dos inferiores formados por columnas salomónicas; los últimos por estípites. El primero es de planta cuadrada con frontones en su planta alta, y los otros dos ochavados. Los remates no son cupulines, sino en forma de base de copa. Sólo la capilla lateral conserva sus excelentes yeserías sin pintar. Es de planta cruciforme, con los brazos muy cortos y ofrece, como las torres, columnas salomónicas con profusión de ornatos en relieve, sin pintar, lo que indica que no fue concluida. La cúpula es de gajos, visibles por fuera y dentro, con linternilla pequeña sólo visible al exterior. El tambor tiene ocho óculos mixtilíneos y cuatro lucarnas arriba, a los ejes de la planta. su arquitectura es como la de toda la capilla y las torres del templo, un tanto popular.

El templo se inicio en 1694 a instancias y por gestiones de Juan Alonso Martínez Peredo, que ejerció los oficios de herrero y cohetero, recibiendo el valioso apoyo de Alonso de Ávila, cura de Tlatlauquitepec. El santuario se terminó y dedicó hasta 1722, nombrándose como su primer capellán al padre Miguel Alonso Martínez Peredo, hijo del promotor del santuario. En 1765, se trasladaron a las casas contiguas, las colegialas mercedarias.

En 1967 el Comité de Monumentos y Zona Típicas de Puebla, con una aportación de 199 mil 216 dólares de la fundación Mary Street Jenkins, emprendió una serie de obras para mejorar el entorno de la iglesia de Guadalupe que estaba prácticamente oculta por esa serie de construcciones.