El Museo Regional de Tlaxcala fue inaugurado en 1985, en un ex convento franciscano del siglo XVI consagrado a la Asunción de Nuestra Señora, cuya representación tiene una cubierta artesonada estilo mudéjar, con aplicaciones en oro. Cuenta con capilla abierta, capillas posas y atrios que colindan con la capilla del Vecino, del siglo XVII, y la plaza de toros, del XX.

El lugar ha protagonizado diversos acontecimientos y ha tenido diferentes usos. Fundado en 1521, fue edificado entre 1527 y 1540. El templo fue reconstruido en más de una ocasión. La catedral formó parte del conjunto conventual, compuesto por cinco capillas anexas, cinco capillas posa, una capilla abierta, convento, hospital, atrios y huerta. En el siglo XX funcionó como cárcel.

El espacio donde se ubica el museo, decorado con pinturas murales, originalmente fue de enseñanza y sirvió para catequizar a los nuevos cristianos. Por su parte, la biblioteca Doctor Andrés Angulo, ubicada en el ala norte de la planta baja originalmente fue el hospital de la Santa Fe, cuenta con un acervo de 13 mil títulos, en su mayoría de historia, arqueología y antropología de Tlaxcala.

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